Reindirizzamento universale delle cellule T CAR contro i tumori solidi tramite membrana

Dec 21, 2023

Nature Biomedical Engineering (2023) Citare questo articolo

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L'efficacia delle terapie con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) per i tumori solidi è ostacolata dalle difficoltà nella selezione di un antigene bersaglio efficace, a causa dell'espressione eterogenea degli antigeni tumorali e dell'espressione dell'antigene bersaglio nei tessuti sani. Qui mostriamo che le cellule T con un CAR specifico per l'isotiocianato di fluoresceina (FITC) possono essere dirette contro i tumori solidi attraverso la somministrazione intratumorale di un anfifilo lipide-poli(etilene)-glicole coniugato con FITC che si inserisce nelle membrane cellulari. Negli xenotrapianti di tumori singenici e umani nei topi, la "marcatura anfifila" delle cellule tumorali ha portato alla regressione del tumore attraverso la proliferazione e l'accumulo di cellule T CAR FITC specifiche nei tumori. Nei tumori singenici, la terapia ha indotto l'infiltrazione di cellule T dell'ospite, ha suscitato il priming delle cellule T endogene tumore-specifiche e ha portato all'attività contro i tumori distali non trattati e alla protezione contro il rechallenge tumorale. I ligandi che inseriscono nella membrana per specifici CAR possono facilitare lo sviluppo di terapie cellulari adottive che funzionano indipendentemente dall'espressione dell'antigene e dal tessuto di origine.

La terapia con cellule T con recettore dell'antigene chimerico (CAR) ha ottenuto un successo clinico nel trattamento di molteplici neoplasie ematologiche1,2,3, incluso più recentemente il mieloma multiplo4; tuttavia la sua traduzione in tumori solidi è stata impegnativa5,6,7. Una delle principali sfide presentate dai tumori solidi è la selezione dell’antigene bersaglio. Gli attuali CAR prendono di mira gli autoantigeni sovraespressi o le proteine ​​mutate della superficie cellulare espresse dalle cellule tumorali; tuttavia, la selezione dell'antigene per colpire i tumori solidi è spesso problematica. Da un lato, gli antigeni associati al tumore, come il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) o la mesotelina, sono spesso espressi anche nei tessuti sani, portando a tossicità fuori bersaglio dal tumore8,9,10. D’altra parte, l’espressione delle proteine ​​mutate della superficie cellulare, come il recettore del fattore di crescita epidermico III (EGFRvIII), è limitata alle cellule tumorali, ma tali neoantigeni sono spesso espressi in modo eterogeneo, aumentando la probabilità di resistenza e/o crescita di antigeni- cellule tumorali negative11. Pertanto, vi è una grande necessità di identificare antigeni tumorali più ottimali o di sviluppare strategie alternative per dirigere le cellule T CAR contro i tumori solidi. Esempi di recenti progressi includono l'ottimizzazione dei progetti CAR per migliorare il riconoscimento delle cellule tumorali a basso contenuto di antigene12,13, CAR multispecifici che riconoscono più di un antigene13,14,15 e circuiti genetici che consentono la logica di rilevamento dell'antigene (come synNotch circuiti per limitare l'espressione di CAR al tumore16,17,18,19). Tuttavia, questi approcci combinatori diventano intrinsecamente più complessi con ciascun antigene aggiuntivo e capire come tali circuiti genetici delle cellule CAR T dovrebbero essere sintonizzati per essere sicuri ed efficaci a fronte di vari livelli di antigene nei pazienti rimane un problema traslazionale complesso.

Un meccanismo immunologico attraverso il quale la terapia con cellule CAR T può combattere l’eterogeneità antigenica del tumore e la perdita di antigene è attraverso il fenomeno della diffusione dell’antigene (o diffusione dell’epitopo), per cui l’uccisione delle cellule CAR T delle cellule tumorali promuove il rilascio di antigeni tumorali in un favorevole processo pro-infiammatorio. microambiente, portando all’innesco delle risposte delle cellule T endogene de novo mirate ad antigeni aggiuntivi nel tumore20. Evidenze di diffusione dell'epitopo sono state osservate in studi preclinici murini tra cui cellule T CAR EGFRvIII nel glioma murino21,22, cellule T CAR T della subunità alfa 2 del recettore dell'interleuchina 13 (IL-13Ra2) nel glioblastoma multiforme murino23 e cellule T CAR CD19 che colpiscono tumori solidi indotti per esprimere CD19 (rif. 24). Per migliorare la diffusione dell'antigene, le cellule T transgeniche per il recettore delle cellule T e le cellule CAR T sono state progettate per secernere il ligando della tirosina chinasi 3 simile a FMS (Flt3L) per espandere le cellule dendritiche (DC) che presentano cross-presentazione, che sono fondamentali per questo processo25.